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科米代谢 代谢组学技术在用药研究中的应用

  对于疾病,药物治疗效果是因人而异的,这是由于个体间具有遗传学因素如种族、性别、基因型等的先天性差异以及各项环境因素如地域、营养状况、卫生条件等带来的后天性差异,而这些差异在传统的药物研发以及临床试验过程当中往往不是优先关注对象。对于患者而言,无论是药物疗效或是不良反应的改变均可能会对治疗进程产生不同程度的影响,严重者甚至会对其生命安全造成威胁。因此需要针对患者的个人特征,从用药种类、剂量、治疗方案上进行个体化定制,实现精准治疗,以最大限度地改善药物效能以及降低不良反应。近年来随着代谢组学的兴起,利用代谢组学技术能够根据患者的代谢特征量化其生理病理状态,为精准用药研究提供了新的切入点。

科米代谢 代谢组学技术在用药研究中的应用

  生物体中所产生的代谢物,一方面是在中心法则作用下在体内由基因组、转录组至蛋白质组,经历各级生物过程所表达的最终产物,而另一方面其种类和水平也会受到饮食、环境因素的变化以及胃肠道微生物组等作用的直接影响。因此代谢物作为基因与体系环境之间的中间枢纽,能够最为直观地反映体系的实际状态。而代谢组学是代谢研究的有力工具,是能够综合性地表征特定生物系统中糖类、脂类、核酸、氨基酸等小分子代谢物以及代谢通路变化的一门新兴组学。鉴于生物体系中代谢物种类的多样性以及代谢通路的可塑性,在代谢组学分析中根据研究对象以及目的的不同常常需要运用多种技术手段。目前主流的代谢组学分析技术包括核磁共振谱(NMR)、液相色谱质谱联用 ( LC-MS)、以及气相色谱质谱联用( GC-MS)等。这些方法各具优缺点,且覆盖的代谢物范围也不一。NMR适用于亲水性代谢物如氨基酸、己糖类、三羧酸类代谢物的检测,检测结果定量准确、精密度高,得到的代谢物结构准确,因而能用作未知代谢物结构的鉴定,且样品也不需要进行衍生化或分离等前处理工作,可实现对样品的非破坏性分析。但其缺点在于灵敏度偏低、进样量大,且不能检测盐类、非有机离子及非质子化离子等。GC-MS对于亲水性以及中性的代谢物覆盖度较高,且对于生物样本中含量较低的代谢物如神经递质、胆酸、激素等也能够检测,灵敏度高,但对样品是破坏性的,部分样品需要进行衍生化才能进行检测,且对于未知代谢物难以进行定性。LC-MS适用于大部分疏水及中性代谢物如胆固醇酯、脂肪酸、甘油磷酯的检测,其相比GC-MS的灵敏度普遍更高,进样量小,且能够运用基质辅助激光解吸电离( MALDI)或电喷雾解吸电离进行代谢物成像,但缺点也与GC-MS相似,样品会受到破坏而不能回收,且对样品的分离分辨率以及重现性差于GC-MS。

  在药物代谢组学的研究上,较为典型的便是Nicholson等于2009年所进行的首例利用人源性样本所进行的药物代谢相互作用研究。结果显示给药前患者尿液样本中对硫甲酚(PCS)的水平与对乙酰氨基酚的两种代谢物的比值( S /G)呈负相关,显示出代谢表型的不同与药物代谢扰动之间的关联性,PCS以及其他p-甲酚生成反应相关的化合物能够作为生物标志物用以决定临床用药种类和剂量。

  代谢组学目前广泛应用于抗癌药物的毒性评价中,代表药物包括伊利替康、多柔比星、长春新碱等,以预测并监控药物毒性,进行用药剂量的调整,最小化药物毒副作用从而实现精准治疗。

  随着代谢组学技术的革新以及分析方法学的不断完善,代谢物在生物体内的作用和定位被重新认识,代谢与遗传、环境因素之间的紧密联系也让代谢组学在众多领域当中都得到广泛应用。通过上述研究不难发现,对于各类疾病,药物对患者作用效果的影响均能够直观地反映在体内代谢物水平的变化当中,从而能够以个体间药效、不良反应、药代动力学参数的不同作为判断准则寻找相应的差异代谢物。这些研究对于目前并未有有效根治方法的难治性疾病,如癌症、高血压、糖尿病等,能够优化现有的治疗策略,针对患者个人实现疗效指标的量化以及患者表型的实时监测,同时有效减少不良反应的发生,提高患者依从性,为患者带来最大化的治疗效益,因此具有显著的现实意义。

  然而,现时代谢组学仍然处于发展阶段,利用代谢组学技术进行研究所获得的大多是如差异代谢物发现等较为初步的成果,距离寻找到能够在临床当中应用的生物标志物尚有差距。再者,从各项研究当中亦能够发现,与基因组学、蛋白组学等相对成熟的组学所不同,代谢组学的研究工具以及所采集的患者样本种类具有较大差异,对于研究结果的影响亦是不可忽视的,而目前尚未有统一、具普适性的研究方法出现。因此,为解决上述所提及的不足,未来代谢组学发展的一大目标便是代谢组学研究流程的标准化,从样本选择、样本处理、数据采集、数据分析等各个方面进行规范以及统一,以求得到具指导性的研究结果。同时,对于精准用药的研究上,利用代谢流分析等动态分析技术能够更深入地探究药物与代谢通路扰动之间的关系以及调控机制,为个体化用药生物标志物的筛选提供指导方向。通过多组学协同的方针,联合基因组学、蛋白质组学、脂质组学等各自的优势以及技术手段从多维度进行探索,相信能够为精准用药研究提供更严谨、更综合性的科学阐释。

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