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科学家发现棕榈酸与肿瘤转移之间的联系且具有“长期记忆”

  大量的资料统计和临床观察发现,癌症转移导致的死亡,占癌症总死亡的90%以上。其中,80%以上的癌症是在手术后3年复发或转移的,只有10%的癌症是在手术5年后出现的,这也是为什么临床上用5年生存率来判断癌症治疗效果的原因。

  癌症为什么会转移?在以往的研究中发现,原发肿瘤的转移生长不仅仅由基因决定,许多非遗传因素也是重要的原因,比如膳食结构就是一个重要的因素。在癌症临床前模型中,高脂肪饮食可以促进肿瘤的产生和生长,肥胖与一些癌症的高侵袭性有关,脂肪酸的摄取和代谢更是癌症进展的关键环节。其实从机制上来说,脂肪酸能与很多与癌症发生、化疗耐药和转移的蛋白(比如CD36)产生互作。然而,膳食结构中的脂肪酸能促进肿瘤转移的证据和机制还不完备。

  近日,来自西班牙巴塞罗那的研究组在《自然》发表了题为“Dietary palmiticacid promotes a prometastatic memory via Schwann cells”的文章,他们通过在小鼠体内原位接种脂肪酸处理过的人口腔鳞癌细胞,探究了脂肪酸与肿瘤转移之间的联系机制,最终发现棕榈酸(PA)能够通过施万细胞帮助癌细胞转移,而且癌细胞的转移能力可以在没有棕榈酸之后继续长期维持,具有“过目不忘的长期记忆”。

科学家发现棕榈酸与肿瘤转移之间的联系且具有“长期记忆”

  (https://doi.org/10.1038/s41586-021-04075-0)

  为了探究脂肪酸到底会不会促进癌细胞转移,研究者们首先用棕榈酸(PA)、油酸(OA)和亚油酸(LA)培养人口腔鳞癌细胞(OSCC)4天,并随后将癌细胞接种到小鼠体内。实验结果显示,棕榈酸(PA)处理过的接种小鼠的肿瘤转移率大大提高,短期暴露于高水平的PA可诱导肿瘤的转移,棕榈酸显著增加了转移灶的数量和大小,并且诱导了细胞表面CD36的表达,而与之对照的油酸和亚油酸组并没有观察到转移灶的变化。

  在随后的实验中,研究团队又发现了一个有趣的现象:肿瘤细胞的转移能力是具有记忆性的,即一旦被高水平的PA刺激,这些肿瘤细胞就会一直具有较高水平的转移能力。

  在这一阶段的实验中,研究者们将棕榈酸(PA)培养过的人口腔鳞癌细胞(OSCC)再在普通细胞培养基中培养14天,然后原位接种到小鼠体内,此时CD36的表达已经恢复到正常水平,但癌细胞仍旧具有很强的转移能力,由此研究团队得出结论,棕榈酸的这种促进转移的作用,并不需要长期持续供应棕榈酸,这些肿瘤细胞已经具备了“过目不忘的长期记忆”。

  研究者也尝试了直接给小鼠喂食脂肪酸。在接种OSCC出现原发肿瘤后,研究者给小鼠喂食富含棕榈油(棕榈酸)的鼠粮或富含橄榄油(油酸)的鼠粮或标准食物。随后将原发肿瘤移植给喂养标准食物的次级小鼠。结果发现:棕榈油喂养的原代受体小鼠的肿瘤细胞转移更明显。因此,再次证明了高PA饮食在体内诱导的肿瘤细胞也具有“长期记忆力”。

科学家发现棕榈酸与肿瘤转移之间的联系且具有“长期记忆”

  (小鼠模型处理方法和小鼠肿瘤肺部转移率。注 Met:发生转移,Met free:未转移。PA棕榈酸,SA硬脂酸,LA亚油酸,OA油酸。LN淋巴结,Lung 肺部。)

科学家发现棕榈酸与肿瘤转移之间的联系且具有“长期记忆”

  (小鼠模型处理方法和二次接种小鼠的肿瘤转移率。注 Met:发生转移,Met free:未转移。PA棕榈酸,OA油酸(橄榄油)。LN淋巴结,Lung 肺部。)

  棕榈酸(PA)是怎样影响到肿瘤细胞的?肿瘤细胞具有这种表现是因为肿瘤细胞的表观基因组受到PA的影响了吗?为此,研究者们通过染色质免疫沉淀和测序(ChIP seq),研究了肿瘤细胞组蛋白标记的全基因组变化(启动子(histone H3K4me3)、增强子(histone H3K4me1)、活性转录(H3K27ac)、多梳介导抑制(histone H3K27me3)和非多梳介导抑制(H3K9me3))。最后得出结论:在基因层面,肿瘤细胞的这种功能是由H3K4me3和H3K9me3稳定维持的。

科学家发现棕榈酸与肿瘤转移之间的联系且具有“长期记忆”

  (图注:具有“记忆”和没有“记忆”的实验组的基因差别)

  研究者们通过对不同肿瘤基质的基因表达分析,发现与细胞外基质组织、神经发生、神经支配、神经发育和胶质细胞再生有关的基因往往差异明显。经过重重筛查和实验验证,研究者们发现施万细胞(Schwann cell)才是最终的大boss。施万细胞又称神经胶质细胞,可以分泌细胞外基质蛋白,进而形成神经元网络(perineuronal net)。当研究者破坏了施万细胞外基质成分,PA诱导的增强转移能力的现象就消失了,也验证了研究者们的猜想。

  在本研究中,饮食中的PA不仅会刺激肿瘤转移,而且还会通过一种长期稳定基因突变使这种“记忆”被肿瘤细胞保留。不过论文作者也提醒到,现在就想通过膳食脂肪酸来治疗癌症转移还为时过早,因为不同的肿瘤类型显示不同的脂肪酸类型偏好。例如,PA能促进口腔癌和黑色素瘤的转移扩散,但OA可以刺激宫颈癌和胃癌的转移。不管如何,这一研究成果,为肿瘤治疗提供了一个新的方向。

  参考资料:

  1.Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells

转自网络

 

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