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贫血吃大枣?郑州大学合作揭示大枣治疗贫血的分子机制

  贫血是世界范围内的主要公共卫生问题之一,其患病率已超过30%。值得注意的是,贫血困扰着40-64%的恶性肿瘤患者,造成他们生活质量下降,对放化疗治疗耐受性差,甚至生存期缩短。目前,促红细胞生成素(EPO)及其类似物是临床上治疗贫血的主要药物。然而,研究表明,EPO在治疗贫血的同时,也造成肿瘤的增殖和转移,从而加剧乳腺癌、卵巢癌等肿瘤进展,这极大地限制了肿瘤患者的贫血治疗选择。因此,迫切需要开发新型药物以治疗癌症相关贫血。

  碳点(CDs)凭借其光学特性和结构特点,已成为潜在的生物医学材料。CDs的结构特性可使其易于被修饰,从而赋予抗癌或抗炎功能。优良的光学性能和光敏性使CDs在低功率密度激光照射下产生更高的热量,可进行电子或能量转移反应,能够用于光热疗法和靶向杀伤肿瘤细胞。最新研究表明,CDs还具有直接的生物治疗效果,有望应用于帕金森病和各种癌症治疗。

  近日,郑州大学张世杰、卢思宇教授和纽约血液中心安秀丽教授合作,在Advanced Materials期刊发表了题为:Carbon dots as a potential therapeutic agent for the treatment of cancer-related anemia的研究。

  该研究利用红枣为反应前驱体制备了红枣衍生碳点(J-CDs),借助体内、外实验揭示了J-CDs可以通过调节低氧诱导反应和增加STAT5的磷酸化水平,刺激红系祖细胞的自我更新,最终促进红细胞有效生成;此外,J-CDs不影响肿瘤细胞的增殖和转移。

贫血吃大枣?郑州大学合作揭示大枣治疗贫血的分子机制

  由于生物碳点具有众多优良特性,并且大枣在传统中医中被认为是经典补血药物,所以,作者选取大枣作为碳源合成J-CDs。评估J-CDs的各项参数,证明J-CDs成功制备(图1)。首先,作者使用体外红系诱导分化体系评估J-CDs对人红细胞生成的影响,发现J-CDs对红系增殖的促进作用仅限于红系祖细胞阶段,因此,推测J-CDs可能促进红系祖细胞(BFU-E和CFU-E)的自我更新能力。为了验证该猜想,作者利用分选的BFU-E和CFU-E细胞进行了克隆形成能力检测,结果表明J-CDs有效增强了BFU-E和CFU-E细胞的克隆形成能力。随着红系分化,CFU-E进一步分化进入终末红系发育阶段,依次产生原始红细胞(Pro)、早幼红细胞(Baso)、中幼红细胞(Ploy)、晚幼红细胞(Ortho)和网织红细胞(Retic)。因此,作者接下来研究了J-CDs对终末红系分化的影响,结果发现:J-CDs虽然显著促进人类红系祖细胞的增殖,但是不影响终末红系分化和成熟红细胞的正常生成。

贫血吃大枣?郑州大学合作揭示大枣治疗贫血的分子机制

  图1

  此外,作者进一步在体内评估了J-CDs对小鼠红细胞生成的影响(图2左)。结果发现:J-CDs处理的小鼠其外周血中的红细胞、血红蛋白水平、红细胞压积以及网织红细胞比例均显著增加。对骨髓造血进行检测发现:J-CDs处理后,小鼠的Ter119+细胞(终末发育阶段的红细胞)显著增加。使用CD44与Ter119表面标志进行流式分析证实:J-CDs处理的小鼠骨髓中pro:baso:poly:ortho仍为1:2:4:8的正常比例。作为成年小鼠的另一个重要造血器官,脾脏是应激性红细胞生成的主要部位。J-CDs处理造成小鼠脾脏中的有核红细胞显著升高,应激造血明显。此外,J-CDs治疗对小鼠的脑、心、肺和肝的形态并没有影响。

  那么J-CDs对体内红系造血的促进,是否同样由于J-CDs对红系祖细胞的促进作用?实验证实,骨髓中分选的BFU-E与CFU-E在经过J-CDs处理后,形成的克隆数量增加、克隆尺寸变大,与体外结果一致。有趣的是,J-CDs对造血干/祖细胞和其他谱系细胞均没有明显影响,只特异性促进小鼠红系祖细胞的增殖。

贫血吃大枣?郑州大学合作揭示大枣治疗贫血的分子机制

  图2

  目前,EPO已广泛应用于贫血的临床治疗,但近年来多篇报道表明EPO可促进卵巢癌、乳腺癌及多种癌症的进展,而这使得EPO被限制应用于相关病种。那么作为同样可以促进红细胞生成的J-CDs是否影响癌症的进展?为排除这一疑虑,作者使用卵巢癌(A2780和SKOV3细胞系)、乳腺癌(MDA-MB-231和MCF7细胞系)以及异种移植模型来验证J-CDs对肿瘤进展的影响(图2右)。结果证实J-CDs并不影响卵巢癌、乳腺癌等的肿瘤增殖,同时也不影响卵巢癌细胞荷瘤小鼠的存活率。研究证实,EphB4是EPO在卵巢癌和乳腺癌中的直接受体,通过促进STAT3的磷酸化造成肿瘤进展。因此,作者进一步检测了J-CDs对STAT3磷酸化水平的影响。结果显示J-CD不影响卵巢癌和乳腺癌细胞中STAT3的磷酸化水平。

  为探索J-CDs促进红系祖细胞自我更新的分子机制,该研究检测并分析J-CDs组与对照组分选的CFU-E细胞的RNA-seq数据。结果发现,J-CDs处理后CFU-E细胞中上调最明显的通路是对低氧诱导的反应。这一通路协调了EPO的产生、铁的摄取和利用,以及骨髓微环境的调节,以最终促进红系祖细胞增殖。此外,通过评估JAK2/STAT5、PI3K/AKT和RAS/ERK级联信号通路,作者发现J-CDs治疗仅仅显著增加人类红系细胞与小鼠骨髓Ter119+细胞中STAT5的磷酸化水平,对ERK和AKT的磷酸化水平并没有明显影响。以上结果表明J-CDs促进红系细胞增殖,并不是通过诱导缺氧来增加EPO水平,而是通过一种不涉及EPO的特殊机制。

  综上所述,该研究利用红枣合成了独特的J-CDs生物碳点,发现J-CDs对红细胞的产生有显著的促进作用,但对HSC稳态、造血祖细胞的定向分化或其他谱系细胞的发育没有影响,只特异性地促进红系祖细胞的自我更新能力。并利用体内、外实验证实了J-CDs对卵巢癌和乳腺癌等的进展没有明显的影响。最后,机制研究证明,J-CDs通过调节低氧应答途径和上调STAT5的磷酸化水平来促进红系祖细胞的增殖。该研究为贫血治疗,特别是癌症相关贫血的治疗提供新的选择。

原文链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202200905

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